Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganireliksiasetaatti cGMP:n tuotanto|GnRH-antagonisti API|Tiede-peptidi

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH-antagonisti avusteiseen lisääntymiseen ohjattuun munasarjojen stimulaatioon.Science-Peptide tarjoaa cGMP-standardin mukaista Ganirelix Acetatea, jossa on kypsä prosessi, selkeät epäpuhtausprofiilit, tuki Kiinan, USA:n ja Euroopan ilmoituksille ja voi valtuuttaa ottamaan yhteyttä DMF:ään.

Ganireliksia käytetään yhä enemmän avusteisessa lisääntymisessä. IVF-hoitoa saavien potilaiden on valvottava munasarjojen stimulaatiota estääkseen follikkelien ennenaikaisen tyhjenemisen. Ganireliksi on "tarkkuuskytkin" - nopeavaikutteinen, -ilman "flare-efektiä" - ja se kuuluu samaan luokkaan kuin setroreliksi, toinen GnRH-antagonisti. Setroreliksi, toinen GnRH-antagonisti.

 

Se on rakenteeltaan dekapeptidi, jonka sekvenssissä on useita epäluonnollisia aminohappoja: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (korkea arginiini). Nämä modifikaatiot antavat sille suuren affiniteetin GnRH-reseptoriin, kohtalaisen puoliintumisajan, ja se voidaan pistää ihon alle kerran päivässä. Annosmuoto on yleensä esitäytetty injektiokynä, jonka potilas voi antaa kotona.

 

Tiede{0}}Peptide on työskennellyt peptidisovellusliittymien parissa yli 20 vuotta, ja me olemme työstäneet Ganirelixiä muutaman vuoden ajan. Tämän peptidin synteesin vaikeudet piilevät useiden D--tyypin aminohappojen ja L-Har:n lisäämisessä sekä epäpuhtauksien erottamisessa puhdistuksen aikana. Tällä hetkellä meillä on vakaa Ganirelix Acetate API:n tarjonta grammosta kilogrammaan, FDA DMF on jätetty, ja tuemme Kiinaa, Yhdysvaltoja ja Eurooppaa ilmoittamaan. Epäpuhtausspektrissä on kypsiä kontrollikaavioita differentiaalista isomeriaa (D/L-vaihto), puuttuvia peptidejä ja hapettuneita epäpuhtauksia varten.

Onko Ganirelix syklinen dekapeptidi? Itse asiassa se on lineaarinen dekapeptidi ilman disulfidisidoksia ja jolla on erityinen rakenne: muutamat ensimmäiset ovat D--tyypin aminohappoja, ja kaksi lysiinin sivuketjua keskellä sisältävät erilaisia ​​asylaatioryhmiä (adamantaanikarbonyyli ja isonikotinoyyli).

Tärkeimmät kliiniset sovellukset:

• Kontrolloitu munasarjojen stimulaatio (COS): Käytetään IVF-sykleissä estämään varhain alkavat LH-huiput ja estämään varhaista follikulaarista ovulaatiota. Aloita stimulaatiosyklin 5. tai 6. päivänä, kunnes ovulaatio käynnistyy.
• Yhdistelmä FSH:n kanssa: Ovulaatio-ohjelmassa Ganirelix antagonisoi endogeenistä GnRH:ta, mikä mahdollistaa kontrolloidumman FSH-vaikutuksen.
• Ei pitkäaikaiseen-hoitoon: lyhyt puoliintumisaika-, sopii vain lyhytaikaiseen-käyttöön.
• API:n näkökulmasta Ganireliksin epäpuhtausprofiili on varsin erityinen: useiden D--tyypin aminohappojen vuoksi differentiaalinen isomeria (esim. D--tyyppi muuttuu takaisin L--tyypiksi) on keskeinen epäpuhtaus; lisäksi ketjun kaksi sivu{5}asylaatiokohtaa, jos asylaatio on epätäydellinen tai asyloitu väärin, syntyy sarja vastaavia epäpuhtauksia. Olemme tehneet paljon työtä näillä alueilla.

1. Prosessi on kypsä, D-aminohapot ja diasylaatio ytimessä
Ganireliksin synteesin vaikeudet johtuvat siitä, että useat D--tyypin aminohapot eivät kytkeydy yhtä tehokkaasti kuin L--tyypit, ja kaksi lysiinin sivuketjua on kiinnitettävä eri asylaatioryhmiin (adamantaanikarboksyylihappo ja isonikotiinihappo). Käytimme seuraavaa strategiaa:

• Kiinteän{0}}faasin synteesi: Fmoc-strategia, D--tyypin aminohappokytkentä pitkiä aikoja, kaksoiskytkentä tarvittaessa.
• Ortogonaalinen suojaus: kahdesta lysiinistä poistettiin suojaus erilaisilla suojaryhmillä (esim. Mtt ja Dde), ja kaksi asyyliryhmää yhdistettiin peräkkäin suojauksen poistamisen jälkeen ristireaktion välttämiseksi.
• Puhdistus: Monivaiheinen preparatiivinen HPLC suoritettiin erottamaan puhtaasti differentiaaliset isomeerit, puuttuvat peptidit ja monoasyloidut tuotteet (vain yksi asyyliryhmä liitettiin).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5 % ja differentiaalinen isomerointi oli<0.10% in several successive batches.

2. Laadunvalvonta, jossa painotetaan erilaisia ​​isomeerejä ja monoasyloituja epäpuhtauksia
Jokainen erä luovutetaan testattavaksi cGMP:n mukaisesti, joka kattaa USP/EP-vaatimukset, ja kiinnitämme erityistä huomiota:

• Puhtaus: HPLC Suurempi tai yhtä suuri kuin 99,0 %, todellinen erä 99,2 % - 99,5 %.
• Differentiaalinen isomeria: D--tyypin aminohapot voivat rasemisoitua L--tyypeiksi. Erotimme ne patentoidulla kiraalisella kolonnilla kontrollilla<0.10%.
• Monoasyloidut epäpuhtaudet: välituotteet, joihin on kiinnittynyt vain adamantaanikarbonyyli tai vain isonikotinoyyli. Ohjattu<0.15%.
• Puuttuvat peptidit: yhteiset puuttuvat kohdat kontrollien kanssa, puuttuvat peptidit yhteensä<0.5%.
• Hapettavat epäpuhtaudet: tyrosiini, tryptofaani peräkkäin? Ganirelixissa ei ole tryptofaania, mutta tyrosiini saattaa olla hapettunut, kontrolli<0.10%.
• Endotoksiini:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Vakaus tehdään sekä pitkällä aikavälillä että nopeutettuna, mikä tukee 24-36 kuukauden uusintatestijaksoa. Menetelmät on validoitu.

3. Täysin dokumentoitu ja DMF-arkistoitu

• Raportointitietoja voidaan käyttää suoraan: prosessin kehitysraportti (sisältäen diasylointivaiheen keskeiset parametrit), prosessin validointiohjelma ja -raportti, analyysimenetelmän validointi, stabiiliustiedot, epäpuhtauksien profilointi (differentiaaliset isomeerit, monoasyloidut epäpuhtaudet jne.), rakennevahvistus (NMR, MS, IR) ja erätuotantotietueet. Tee yhteistyötä paikan päällä olevien-tarkastusten kanssa.

DMF on jätetty Yhdysvaltain FDA:lle, ja se voidaan valtuuttaa käytettäväksi Kiinassa, Yhdysvalloissa ja Euroopassa.

4. Toimitusketju, erikoismateriaalien varastointi

• Ganirelix käyttää useita erikoistuneita aminohappoja: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3){11}}OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH sekä kaksi asylointireagenssia. Näiden materiaalien toimittajia on vähän, joten olemme tehneet turvavarastot etukäteen ja ostaneet niitä kahdesta lähteestä.

• 10 hehtaarin tuotantolaitos, cGMP-standardit, FDA/EMA/NMPA-yhteensopivuus, ISO 9001:2015.
• Synteesilaitos: automaattinen kiinteäfaasisynteesi, kapasiteetti 100 kg
• Puhdistuspaja: useita preparatiivisia HPLC-sarjoja
• Pakastus{0}}kuivauspaja: 30 neliömetriä +, teollinen pakastekuivaus-
• Puhdas alue: ISO-luokka 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kiraaliset kolonnit
• Laatujärjestelmä: muutoksenhallinta, poikkeamien hallinta, CAPA, toimittajan tarkastus, vuotuinen laaduntarkastus. Yhteistyötä FDA:n, EMA:n ja NMPA:n kanssa-sivuston auditoinneissa.

Kotimainen lääkeyhtiö, Ganirelix-injektion sakeusarviointi: aiemmin käytetyissä raaka-aineissa oli suuria vaihteluita differentiaalisessa isomeraatiossa. Toimitimme kolme validointierää, ja differentiaalinen isomerointi stabiloitui alle 0,06 %:iin ja toimitimme myös kontrollin ja rakenteen vahvistuksen. He läpäisivät arvioinnin onnistuneesti ja ostavat nyt tasaisesti joka kuukausi.

Eurooppalainen geneerinen lääkeyhtiö: tarvitsee Ganirelix API ANDA-hakemusta varten. Valtuutimme DMF:n ja toimimme yhteistyössä EMA:n auditoinnin kanssa. Tarkastaja keskittyi monoasyloitujen epäpuhtauksien valvontaan - esitimme ortogonaalisen suojausstrategian ja puhdistuksen poiston validointitiedot. Auditointi läpäistiin, ja API toimitimme yksinomaan me.

Yhdysvaltalainen lääkeyhtiö: kehittää esitäytettyä Ganirelix-injektiokynää, tarvitsee korkean puhtauden ja vähän endotoksiinia sisältävää API:ta. Toimitimme neljä erää peräkkäin puhtaudella 99,3–99,5 % ja endotoksiinilla<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganireliksi on avainlääke avusteisessa lisääntymisessä, sillä on monimutkainen rakenne ja korkeat epäpuhtauksien torjuntavaatimukset. Meillä on vuosien kokemus tästä lajista, vakaa prosessi ja täydellinen dokumentaatio. Jos olet kehittämässä Ganirelix-valmisteita ja tarvitset API:ita, ota rohkeasti yhteyttä.