Semaglutidi epäpuhtaudet

Semaglutidi epäpuhtaudet|Simeglutidi-epäpuhtauksien valvonta|Epäpuhtauksien mukautetun synteesin ja rakenteen vahvistus|Tiede{0}}peptidi

Soma Lutide (Simeglutide) -epäpuhtauksien hallinta - GLP:lle-1 lääkkeen laatututkimus, geneeristen lääkkeiden toimittaminen.Science-Peptidi tarjoaa mukautetun synteesin Soma Lutidiin liittyvistä epäpuhtauksista, mukaan lukien puuttuvat peptidit, hapettuneet epäpuhtaudet, rasvahappojen kuorintatuotteet, PEG-ketjuun liittyvät epäpuhtaudet jne. Voimme tukea epäpuhtausprofiilitutkimustasi. Tervetuloa ottamaan yhteyttä.

Semaglutidi (tunnetaan myös nimellä Semaglutide) on ollut tulessa näinä vuosina. Novo Nordisk luottaa siihen työntääkseen markkina-arvon maailman toiselle, kotimaisille geneeristen peptidien valmistajille, melkein ei tuijota sitä. Suun kautta otettava annosmuoto ja injektoitava annosmuoto ovat kaikki suuria markkinoita. Patentin päättymisen jälkeen kuka voi ensin tehdä laadukkaan tutkimuksen, jolla on mahdollisuus napata ensimmäinen geneerinen.

 

Somatostatiinin laatututkimus on kuitenkin suoraan sanoen vaikeampaa kuin monien peptidien. Se on 31--peptidi, jossa on rasvahappoketju (oktadekaanidihappo) ja PEG-linkkeri. Tämä rakenne määrittää sen epäpuhtausspektrin erityisen rikkaan - puuttuvat peptidit, hapettuneet epäpuhtaudet, rasvahappojen irtoamistuotteet, PEG-ketjuun liittyvät epäpuhtaudet, dimeerien on jokaisella oltava kontrolli, jokaisen on oltava kirkasta. Erityisesti PEG-ketju, jota ei löydy tavallisista peptideistä, on ainutlaatuinen Somalutidelle.

 

Meillä on paljon kokemusta monimutkaisten peptidiepäpuhtauksien synteesistä. Olemme erikoistuneet somatostatiinin tutkimukseen ja tiedämme, mitkä ovat sen epäpuhtausprofiilin vaikeudet ja mitkä ovat välttämättömät kontrollikohteet. Voimme räätälöidä erilaisten Semaglutide Inpurities -kontrollien synteesiä tarpeidesi mukaan rakenteellisten vahvistustietojen avulla ja auttaa sinua määrittämään menetelmän, jotta sinulle ei todennäköisesti myönnetä täydennystä hakemuksen yhteydessä.

Somatostatiinin molekyylirakenne määrää, että sen epäpuhtausprofiili on paljon monimutkaisempi kuin tavallisten peptidien. Kun teemme epäpuhtaustutkimuksia, keskitymme pääasiassa seuraaviin luokkiin:

Peptidi puuttuu
31 aminohappoa, joista yksi puuttuu synteesiprosessin aikana, on epäpuhtaus. Puuttuvien peptidien retentioajat HPLC:ssä jakautuivat laajasti, ja puuttuvien peptidien polaarisuus oli erilainen eri asemissa. Osa puuttuu N-päästä, osa keskeltä ja osa läheltä rasvahappojen kiinnityskohtaa. Olemme saaneet tilauksen asiakkaalta, joka pyysi kymmenkunta puuttuvaa peptidiä eri paikkoihin paikantaakseen kaikki mahdolliset prosessissaan puuttuvat epäpuhtaudet.

Hapettavat epäpuhtaudet
Somalutidin sekvenssissä on metioniinia (Met), joka on herkkä hapettumiselle sulfoksidiksi ja sitten sulfoniksi. Hapetuneet epäpuhtaudet ilmenevät usein stabiilisuustutkimuksissa ja kasvavat tietyn ajan kuluttua. Olemme tehneet vertailun, kiihdytetyissä olosuhteissa kuukauden ajan hapettumishuippu voi kasvaa yli 0,3 prosenttiin ilman hallintaa.

Rasvahappoja poistavat tuotteet
Somatostatiinin rasvahapposivuketju (oktadekaanidihappo) on kiinnittynyt lysiiniin linkkerin kautta, ja tämä modifikaatio voi osittain irrota synteesin tai varastoinnin aikana. Ongelmallisempaa on, että irtoaminen voi tapahtua eri paikoissa - rasvahapon ja linkkerin välillä sekä linkkerin ja peptidin - välillä, mikä johtaa erilaisiin epäpuhtauksiin. Olemme syntetisoineet asiakkaillemme useita rasvahappoihin{4}} liittyviä epäpuhtauksia, jotka vaihtelevat täydellisestä irtoamisesta vain pieneen osaan.

PEG-ketjuun{0}} liittyviä epäpuhtauksia
Tämä on somatostatiinin spesifisin epäpuhtaustyyppi. Siinä on PEG (polyetyleeniglykoli) -linkkeri, ja PEG-ketju voi katketa, lyhentyä tai polymeroitua synteesin aikana, mikä johtaa sarjaan vastaavia epäpuhtauksia. Näitä epäpuhtauksia ei löydy tavallisista peptideistä, mutta ne ovat ainutlaatuisia somatostatiinille, ja niitä on vaikea tutkia laatututkimuksissa. Olemme tehneet erilaisia ​​muunnelmia PEG-ketjun deleetiosta, PEG-ketjun lyhentämisestä ja PEG-ketjun hapettamisesta.

Dimeerit/polymeerit
Kaksi tai useampi somatostatiinimolekyyli klusteroituu yhteen muodostaen dimeerin tai korkeamman. Dimeerin molekyylipaino on kaksinkertainen pääpiikin molekyylipainoon verrattuna, ja se on usein leveä piikki HPLC:ssä, joten se on erityisesti erotettava ja puhdistettava ennen kuin sitä voidaan käyttää kontrollina. Olemme tehneet dimeerien valmistuksen, ja yli 95 %:n puhtauden saavuttaminen kesti useita puhdistuskierroksia.

Deamidoituneet epäpuhtaudet
Asparagiini (Asn) ja glutamiini (Gln) deamidoituvat helposti happamissa tai kuumennusolosuhteissa, mikä johtaa isomeereihin. Somatostatiinin sekvenssissä on useita Asn ja Gln, ja deamidaatioepäpuhtaus esiintyy usein pakotetussa hajoamistestissä, joten epäpuhtauden paikantamiseen on käytettävä kontrollituotetta.

Diastereoisomeerit
Pitkäketjuisen synteesin aikana yksittäiset aminohapot voivat rasemisoitua, mikä johtaa diastereoisomeereihin. Tällaisten epäpuhtauksien pitoisuus ei yleensä ole korkea, mutta asiantuntijat kysyvät ilmoittaessaan, ja on parempi olla kontrollituote vahvistusta varten.

Monia näistä epäpuhtauksista ei voi ostaa, ja ne on syntetisoitava räätälöitynä. Olemme jo tehneet monia projekteja somatostatiinin epäpuhtauksien räätälöimiseksi, jotka kattavat kaikki yllä olevat luokat.

Peptidisarjan deleetio
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95 % MS- ja NMR-vahvistuksella. Olemme syntetisoineet joukon peptidejä, joissa on 5 aminohapon etäisyys N--päästä C--päähän.

Hapettavat epäpuhtaudet
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95 %, ja voimme tarjota LC-MS-spektrin hapetusasteen vahvistamiseksi. Sulfoksidi ja sulfoni erotetaan HPLC:llä, ja voimme tehdä molemmat.

Rasvahappoja poistavat tuotteet
Tämä on Somalutide-epäpuhtauksien pääpaino. Rasvahappoketju voi olla kokonaan tai osittain irronnut. Voimme syntetisoida sarjan muunnelmia eri asennoissa. Yhdessä monimutkaisimmista koskaan toteuttamistamme projekteista asiakas pyysi meitä syntetisoimaan rasvahappoketjusta puuttuvan 6 hiilen epäpuhtauden, ja meillä kesti kaksi kuukautta saada se oikein.

PEG-ketjuun{0}} liittyviä epäpuhtauksia
Tämä on yksi somatostatiinin vaikeimmista epäpuhtauksista, ja se on myös vahvuutemme. PEG-ketju voi puuttua, olla lyhentynyt, katkennut, hapettunut ja erilaisia ​​muunnelmia voi muodostua. Olemme tehneet epäpuhtauden, jossa PEG-ketju puuttuu kokonaan (eli de-PEGyloitu somatostatiini), variantti, jonka PEG-ketjun pituus on puolitettu, ja tuote, jossa PEG-ketju on hapetettu. Asiakkaalle annettiin nämä kontrollit, ja PEG{6}}liittyvän epäpuhtauden spektri saatiin täysin selville.

Dimer
Dimeerit, jotka muodostuvat ristisitoutumisesta- tai ei--kovalenttisista vuorovaikutuksista, voidaan valmistaa eri menetelmillä ja eristää ja puhdistaa korkean puhtauden kontrollin aikaansaamiseksi. Dimeerien puhdistaminen on työlästä, mutta meillä on kokemusta monomeerien erottamisesta.

Deamidoituneet epäpuhtaudet
Sekvenssin Asn- ja Gln-kohtia varten voimme valmistaa deamidoituja epäpuhtauskontrolleja pakotetulla hajoamisella tai kohdistetulla synteesillä. Ero molekyylipainossa deamidoinnin jälkeen on vain 1, jota ei ole helppo erottaa MS:llä, joten käytämme yleensä NMR:ää tai erityisiä kromatografisia olosuhteita vahvistamaan.

Dther räätälöityjä epäpuhtauksia
Jos löydät tutkimuksestasi uuden tuntemattoman epäpuhtauden, voimme auttaa sinua analysoimaan rakennetta ja syntetisoimaan sen. Lähetä meille näyte, teemme LC-MS-analyysin, spekuloimme rakenteen, sitten suuntasynteesin ja vertaamme sitten retentioaikaa ja massaspektriä vahvistaaksemme yhteensopivuuden. Olemme tehneet tämän prosessin monta kertaa ja onnistumisprosentti on melko korkea.

Analyyttisten menetelmien kehittäminen ja validointi
HPLC- tai LC-MS-menetelmää määritettäessä tarvitaan epäpuhtauksien hallinta paikantamista, erotuksen määrittämistä, lineaarisen alueen tarkistamista ja talteenottoa varten. Ilman ohjausta menetelmän validoinnista puuttuu pala. Monet asiakkaat pyytävät meitä suorittamaan ensin muutamia keskeisiä epäpuhtauksia menetelmän määrittämiseksi ja sitten hitaasti korjaamaan loput.

Heterogeeninen massaspektrometria
Kun geneerinen lääke ilmoitetaan, tarvitaan kattava laadullinen ja kvantitatiivinen analyysi prosessin epäpuhtauksista ja hajoamistuotteista. Jokaisen epäpuhtauden sijainti, sisältö ja rakenne on vahvistettava kontrollituotteella. Olemme nähneet ilmoituksen tiedot lähetettiin muodostamaan, yhdeksän kertaa kymmenestä on epäpuhtaudet tämä pala ei ymmärtänyt.

Vakaustutkimukset
Pitkän aikavälin stabiilisuus- ja nopeutetuissa testeissä on tarpeen määrittää, mitkä hajoamistuotteet ovat hallitsevia ja mikä on sisällön trendi. Epäpuhtauksien hallinnan avulla on mahdollista mitata ja seurata tarkasti. Eräs asiakas teki somatostatiinivalmisteen stabiilisuutta ja havaitsi, että hajoamishuippu kasvoi nopeasti kiihdytetyissä olosuhteissa, joten analysoimme sen MS:llä ja syntetisoimme sen rakenteen vahvistamiseksi, ja sitten asiakas tunsi helpotuksesta ilmoittaa siitä.

Erän vapautuksen testaus
Kaupallistamisen jälkeen jokainen API- tai formulaatioerä on testattava kyseisen aineen suhteen. Epäpuhtauksien hallinta on olennainen työkalu vapautumistestauksessa.

Tietoja geneerisistä lääkeilmoituksista
Epäpuhtaustutkimukset ovat keskeinen osa arkistointitietoja. Täydellisten epäpuhtauksien profilointi- ja valvontatietojen toimittaminen vähentää merkittävästi uudelleentarkastelun riskiä.

Tapaus 1: Lääkeyhtiö, Somalutide geneerinen lääkeohjelma
He kehittävät geneeristä versiota somatostatiinista ja tarvitsevat täydellisen joukon epäpuhtauksien kontrollia menetelmän validointia varten. Räätälöimme heille 15 epäpuhtautta: 6 puuttuvaa peptidiä, 2 hapettunutta epäpuhtautta, 1 dimeeri, 2 rasvahappokuorintatuotetta, 3 PEG-ketjuun liittyvää epäpuhtautta ja 1 deamidaatioepäpuhtaus. Jokaisen puhtaus oli yli 95 % MS- ja NMR-tiedoilla. Projektipäällikkö sanoi: "Somalutiden epäpuhtaudet ovat monimutkaisempia kuin muut peptidit, erityisesti PEG, jota olemme etsineet useilta yrityksiltä, ​​mutta he kaikki sanoivat, etteivät he pystyneet siihen. Mutta sinä pystyit tekemään kaiken, ja tiedot olivat täydelliset, mikä oli suureksi avuksi." Myöhemmin heidän menetelmänsä validointi saatiin onnistuneesti päätökseen, ja he valmistautuvat nyt arkistointiin.

Tapaus 2: CRO, erityinen tutkimus PEG-ketjun epäpuhtauksista
He tekivät laadukkaan somatostatiinin tutkimusprojektin, joka vaati kattavan analyysin PEG-ketjuun liittyvistä epäpuhtauksista. Syntetisoimme systemaattisesti PEG-liittyvät epäpuhtaudet: PEG-ketjun täydellinen puuttuminen, PEG-ketjun pituuden puolittaminen, PEG-ketjun päiden hapettuminen ja PEG-ketjun katkeaminen kahteen osaan. syntetisoi yhteensä 8 PEG-on liittyvää epäpuhtautta. Asiakas käytti näitä säätimiä luodakseen täydellisen PEG-epäpuhtauksien havaitsemismenetelmän, josta tuli heidän arkistointitietojen kohokohta.

Tapaus 3: Stabiliteettitutkimukset, bioteknologiayritys
He tekivät somatostatiiniformulaation stabiilisuustutkimusta ja havaitsivat, että hajoamistuotteen pitoisuus kasvoi nopeasti nopeutetuissa olosuhteissa, mutta he eivät tienneet, mikä se oli. Analysoimme näytteen LC-MS:llä, oletimme, että se oli rasvahappoa erittävä epäpuhtaus tietyssä paikassa, ja sitten syntetisoimme sen kohdistetulla tavalla ja vahvistimme sen vertailulla. He perustivat määrityksen käyttämällä tätä kontrollia ja seurasivat tarkasti tämän hajoamistuotteen suuntausta. Myöhemmin raporttia toimitettaessa asiantuntijat korostivat tätä osaa tiedoista, ja vankan tiedon vuoksi korvausta ei maksettu.

Somatostatiini on supersuosittu tuote, mutta epäpuhtaustutkimus on herkkää työtä, varsinkin PEG-ketjuun liittyvät epäpuhtaudet ja rasvahappokuorintatuotteet, joita monet valmistajat eivät kestä. Jos teet laadukasta somatostatiinin tutkimusta tai geneeristä kehitystä ja tarvitset epäpuhtauksien hallintaa, tervetuloa keskustelemaan kanssamme. Olemme tehneet paljon työtä, tiedämme, mitkä ovat vaikeudet, ja tiedämme, miten selviämme niistä.